替莫唑胺联合纳武单抗—安慰剂治疗MGMT启动子甲基化的新诊断胶质母细胞瘤的III期临床试验

胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见、最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤。新诊断患者的标准治疗通常包括手术切除，然后辅以替莫唑胺（TMZ）联合放疗（RT）。然而，对于新诊断的GBM患者，尚未批准其他疗法，几乎所有接受治疗的患者都会复发，这提出了对新疗法的需求。MGMT启动子状态是GBM的关键预后因素。通过启动子甲基化实现MGMT基因的表观遗传沉默增加了对TMZ的敏感性，并且使用TMZ治疗的MGMT启动子甲基化的GBM患者比MGMT启动子未甲基化的患者预后更好。

纳武单抗（O药）是一种针对PD-1受体的IgG4单克隆抗体，已被批准用于治疗多种晚期癌症，并已在黑色素瘤脑转移患者中显示出抗肿瘤活性。临床前数据表明，RT可诱导细胞死亡和肿瘤抗原的释放，从而促进肿瘤特异性免疫反应，可通过免疫刺激剂（如ICI）放大。CheckMate 143研究（NCT02017717）的结果表明，在复发性GBM患者中，O药和贝伐单抗的OS具有可比性（9.77vs10.02m）；然而，在MGMT启动子甲基化且基线未使用皮质类固醇的患者中，观察到O药相比于贝伐单抗（16.95vs10.12m）的OS延长趋势。在CheckMate 143研究的第1阶段中，在新诊断的MGMT启动子甲基化或不确定的GBM患者中，也观察到了一个初步信号，这些患者接受了O药联合同步放化疗。在15例MGMT启动子甲基化或不确定的肿瘤患者中，mPFS为15.47个月，在16例MGMT启动子未甲基化的肿瘤患者中，mPFS为6.47个月；mOS为33.38个月vs16.49个月。这些发现支持对MGMT启动子甲基化的患者进一步评估O药与同步放化疗的联合应用。

在此，作者报告CheckMate 548试验（NCT02667587）的最终分析，该试验研究了同步放化疗联合O药或安慰剂治疗新诊断的MGMT启动子甲基化或不确定的GBM患者的疗效和安全性。

方法：

符合条件的患者为新诊断、经组织学证实的幕上胶质母细胞瘤，除手术外未接受过其他治疗。病人必须满足如下条件：年龄≥18岁，KPS≥70，并满足接收同步放化疗的条件。MGMT甲基化状态筛查与CheckMate 498研究（NCT02617589）同时进行。共有1002名预先随机分组的患者在CheckMate 498中进行了筛查。在筛查时接受皮质类固醇治疗控制症状的患者需要停止或逐渐减少使用。其他排除标准包括复发性或继发性GBM；转移性颅外或软脑膜播散；活动性、已知或疑似自身免疫性疾病；同时使用卡莫司汀植入片剂；使用任何非侵入性抗癌医疗设备（如Novo Cure TTF）。

研究设计

这项研究采用了单盲或现场受试者盲法设计。患者以1:1的比例随机分配到两个治疗组。试验组患者接受O药（240mg，Q2W，共8次，序贯480mg，Q4W）+RT（6w共60Gy）+TMZ。对照组患者接受安慰剂（240mg，Q2W，共8次，序贯480mg，Q4W）+RT+TMZ。治疗持续到出现不可接受的毒性或疾病进展。如果观察到研究人员评估临床获益和研究药物可耐受的证据，O药治疗可在疑似进展后继续进行，直到MRI确认进展。根据基线检查时的手术切除程度（完全切除与部分切除）对患者进行分层。完全切除被定义为MRI检测到的肿瘤完全切除。部分切除被定义为肿瘤切除<90%，或残留>10mm。

主要终点是所有随机患者的PFS（独立中心审查（BICR））以及所有随机患者和未使用基线皮质类固醇的患者的OS。次要终点包括12个月和24个月时的OS率以及研究者评估的PFS。其他的终点包括安全性、耐受性和疗效结果。

结果

从2016年5月11日至2019年12月9日，716名MGMT启动子甲基化状态为甲基化或不确定的肿瘤患者被随机分组；709人接受了O药+RT+TMZ（n=355）或PBO+RT+TMZ（n=354）的研究治疗。共19个国家的118个中心入组。

在两组之间未观察到基线特征或人口统计学的显著差异。在所有患者中，353（98.6%）和349（97.5%）具有甲基化MGMT启动子状态。在PD-L1表达可评估的患者中（每组n=356），O药+RT+TMZ组126例患者（35.4%）和PBO+RT+TMZ组118例患者（33.1%）基线肿瘤PD-L1表达≥1%；基线肿瘤PD-L1表达低于1%分别有230名患者（64.6%）和238名患者（66.9%）。O药+RT+TMZ组199名患者（55.6%）和PBO+RT+TMZ组200名患者（55.9%）进行了手术全切。大多数患者在基线检查时没有接受皮质类固醇治疗（68.7%vs72.9%）。O药治疗的中位持续时间为10.4个月（0.1-52.5m）；O药+RT+TMZ组TMZ的中位治疗时间为7.3个月（0.2-43.5m），PBO+RT+TMZ组为7.4个月（0.1-46.2m）。截至随访终止（2020年12月22日），大多数患者已停止治疗（O药+RT+TMZ组318例[89.6%]，PBO+RT+TMZ组310例[87.6%]）。终止治疗的最常见原因是疾病进展（O药，n=177[49.9%]；PBO，n=222[62.7%]）和研究药物毒性（O药，n=74[20.8%]；PBO，n=18[5.1%]）。

有效性

在数据截止时，O药+RT+TMZ组的最少随访时间为12.5个月，PBO+RT+TMZ组为19.5个月。O药+RT+TMZ和PBO+RT+TMZ的中位 PFS分别为10.6个月和10.3个月。研究者评估的中位PFS分别为14.1个月和15.2个月。在所有患者中，O药+RT+TMZ组的中位OS为28.9个月，PBO+RT+TMZ组为32.1个月。在基线未使用皮质类固醇的患者中，中位OS分别为31.3个月和33.0个月。O药+RT+TMZ组和PBO+RT+TMZ组的12个月OS率分别为82.7%和87.7%。NIVO+RT+TMZ组24个月的OS率为55.9%，PBO+RT+TMZ组为63.3%。在基线未使用皮质类固醇的患者中，O药+RT+TMZ组的12个月OS率为85.5%，PBO+RT+TMZ组为89.9%；O药+RT+TMZ组24个月的OS率为60.9%，PBO+RT+TMZ组为67.1%。

PD-L1表达≥1%的患者中，O药+RT+TMZ组的mPFS为10.6个月，PBO+RT+TMZ组为9.7个月。在PD-L1<1%患者中，O药+RT+TMZ组的mPFS为11.2个月，在PBO+RT+TMZ组为11.5个月。PD-L1表达≥1%的患者中， O药+RT+TMZ组的mOS为29.8个月，PBO+RT+TMZ组为31.0个月。在PD-L1<1%的患者中，O药+RT+TMZ组的mOS为28.7个月，PBO+RT+TMZ组为32.1个月。PD-L1表达≥5%的患者中，O药+RT+TMZ组的mPFS为8.4个月，PBO+RT+TMZ组为9.9个月。PD-L1<5%的患者中，O药+RT+TMZ组的mPFS为11.5个月，PBO+RT+TMZ组为11.3个月。

当PD-L1表达分别为≥5%和<5%时，O药+RT+TMZ组的mOS分别为29.2个月和28.9个月，PBO+RT+TMZ组的mOS分别为31.3个月和31.8个月。

安全性

在O药+RT+TMZ和PBO+RT+TMZ治疗的患者中分别有92.4%和83.6%的患者报告了各种级别的治疗相关不良事件（TRAE）。O药RT+TMZ组最常见的TRAE是恶心（34.1%），PBO+RT+TMZ组最常见的TRAE是疲劳（32.8%）。

在接受O药+RT+TMZ和PBO+RT+TMZ治疗的患者中，分别有23.1%（3/4级，5.1%）和16.7%（3/4级，0.6%）的患者出现神经损伤。最常见的神经损伤是头痛（O药+RT+TMZ，9.3%；PBO+RT+TMZ，5.9%）和味觉障碍（O药+RT+TMZ，5.6%；PBO+RT+TMZ，4.2%）。在接受O药+RT+TMZ治疗的105名患者（29.6%）和接受PBO+RT+TMZ治疗的36名患者（10.2%）中，出现了STRAE。O药+RT+TMZ组报告了四例治疗相关死亡：呼吸衰竭、呼吸窘迫、全血细胞减少和肺孢子虫肺炎（各1例）。PBO+RT+TMZ组未报告治疗相关死亡。O药+RT+TMZ组81例（22.8%）和PBO+RT+TMZ组32例（9.0%）出现导致停药的AE。

CheckMate 548是迄今为止针对MGMT启动子甲基化或不确定的胶质母细胞瘤患者进行的最大规模的III期研究。尽管结果表明，使用O药进行免疫治疗并不能增加RT+TMZ标准治疗的临床益处，但可以在新的联合治疗策略中加以考虑。GBM仍然是一种难以治疗的疾病，几乎没有有效的治疗选择，免疫治疗在这一治疗领域的作用仍有待进一步研究。

REF:Lim M. Phase 3 Trial of Chemoradiotherapy With Temozolomide Plus Nivolumab or Placebo for Newly Diagnosed Glioblastoma With Methylated MGMT Promoter. Neuro Oncol. 2022 May 2:noac116. doi: 10.1093/neuonc/noac116. Epub ahead of print. PMID: 35511454.